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AI成超级抗生素“发现者”!短短几天从1亿分子中筛出 可杀死多种致病细菌
日期:2020-06-05 编辑:百瑞网络编辑部 阅读:650次

麻省理工学院的研究人员使用机器学习算法,确定了一种功能强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中,该药物杀死了许多世界上最严重的致病细菌,包括一些对所有已知抗生素具有抗性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型中的感染。

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该 计 算 机 模 型 可 以 在 短 短 几 天 内 筛 选 出 一 亿 多 种 化 学 化 合 物 , 其 设 计 目 的 是 通 过 与 现 有 药 物 不 同 的 机 制 , 挑 选 出 可 以 杀 死 细 菌 的 潜 在 抗 生 素 。 

麻 省 理 工 学 院 医 学 工 程 与 科 学 研 究 所 泰 米 尔 医 学 工 程 教 授 J a m e s   C o l l i n s 表 示 : “ 我 们 希 望 开 发 一 个 平 台 , 使 我 们 能 够 利 用 人 工 智 能 的 力 量 引 领 抗 生 素 药 物 发 现 的 新 时 代 。   “ 我 们 的 方 法 揭 示 了 这 种 令 人 惊 奇 的 分 子 , 可 以 说 它 是 已 发 现 的 更 强 大 的 抗 生 素 之 一 。 ” 他 表 示 。 

在 他 们 的 新 研 究 中 , 研 究 人 员 还 发 现 了 其 他 几 种 有 希 望 的 抗 生 素 候 选 者 , 他 们 计 划 进 一 步 进 行 测 试 。 他 们 认 为 , 该 模 型 还 可 以 用 于 新 药 的 设 计 , 这 是 基 于 它 所 学 到 的 能 够 使 细 菌 杀 死 细 菌 的 化 学 结 构 的 信 息 。 

“ 机 器 学 习 模 型 可 以 在 计 算 机 上 探 索 大 型 化 学 空 间 , 而 这 些 空 间 对 于 传 统 的 实 验 方 法 而 言 可 能 是 非 常 昂 贵 的 , ” 麻 省 理 工 学 院 计 算 机 科 学 与 人 工 智 能 实 验 室 ( C S A I L ) 的 电 子 电 气 工 程 与 计 算 机 科 学 教 授 R e g i n a   B a r z i l a y 表 示 。 

但 如 今 , 研 究 者 开 发 了 一 种 可 以 预 测 抗 生 素 分 子 活 性 的 深 度 学 习 方 法 , 从 超 过 1 . 0 7   亿 种 分 子 中 识 别 出 了 强 大 的 新 型 抗 生 素 分 子 — — h a l i c i n 。 h a l i c i n   可 以 对 抗 多 种 细 菌 , 如 肺 结 核 以 及 被 认 为 无 法 治 疗 的 菌 株 。 

这 项 研 究 上 周 已 于 2 月 2 0 日 发 表 在 生 命 科 学 顶 级 期 刊 《 细 胞 》 ( C e l l ) 杂 志 上 , 其 资 深 作 者 是 麻 省 理 工 学 院 的 A b d u l   L a t i f   J a m e e l , 卫 生 健 康 机 器 诊 所 的 教 职 研 究 员 B a r z i l a y 和 C o l l i n s 。 该 论 文 的 第 一 作 者 是 麻 省 理 工 学 院 以 及 麻 省 理 工 学 院 和 哈 佛 大 学 博 德 学 院 的 博 士 后 乔 纳 森 · 斯 托 克 斯 ( J o n a t h a n   S t o k e s ) 。 
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在 过 去 的 几 十 年 中 , 人 们 很 少 开 发 出 新 的 抗 生 素 , 并 且 大 多 数 新 批 准 的 抗 生 素 大 多 仅 是 现 有 药 物 的 变 体 。 当 前 用 于 筛 选 新 抗 生 素 的 方 法 通 常 成 本 高 得 惊 人 , 需 要 大 量 的 时 间 投 入 , 并 且 通 常 局 限 于 化 学 多 样 性 的 狭 窄 范 围 。 

柯 林 斯 说 : “ 我 们 正 面 临 着 越 来 越 多 的 关 于 抗 生 素 耐 药 性 的 危 机 , 这 种 情 况 是 由 于 越 来 越 多 的 病 原 体 对 现 有 抗 生 素 产 生 了 耐 药 性 , 以 及 生 物 技 术 和 制 药 行 业 对 新 型 抗 生 素 的 贫 血 管 道 造 成 的 。 ” 

为 了 寻 找 完 全 新 颖 的 化 合 物 , 他 与 B a r z i l a y 、 T o m m i   J a a k k o l a 教 授 以 及 他 们 的 学 生 K e v i n   Y a n g 、 K y l e   S w a n s o n 和 W e n g o n g   J i n 进 行 了 合 作 , 他 们 以 前 已 经 开 发 了 机 器 学 习 计 算 机 模 型 , 可 以 训 练 这 些 模 型 来 分 析 分 子 的 结 构 。 可 以 使 它 们 具 有 特 定 的 特 性 , 例 如 杀 死 细 菌 的 能 力 。 

使 用 预 测 性 计 算 机 模 型 进 行 “ i n s i l i c o ” 筛 查 的 想 法 并 不 新 鲜 , 但 是 直 到 现 在 , 这 些 模 型 还 不 足 以 准 确 地 转 化 药 物 发 现 。 以 前 , 分 子 被 表 示 为 反 映 某 些 化 学 基 团 存 在 与 否 的 载 体 。 但 是 , 新 的 神 经 网 络 可 以 自 动 学 习 这 些 表 示 , 将 分 子 映 射 到 连 续 的 向 量 中 , 这 些 向 量 随 后 用 于 预 测 其 特 性 。 

在 这 种 情 况 下 , 研 究 人 员 设 计 了 他 们 的 模 型 , 以 寻 找 能 够 使 分 子 有 效 杀 死 大 肠 杆 菌 的 化 学 特 征 。 为 此 , 他 们 在 大 约 2 5 0 0 个 分 子 上 训 练 了 该 模 型 , 其 中 包 括 大 约 1 7 0 0 种 F D A 批 准 的 药 物 以 及 8 0 0 种 具 有 不 同 结 构 和 广 泛 生 物 活 性 的 天 然 产 物 。 

对 该 模 型 进 行 训 练 后 , 研 究 人 员 在 B r o a d   I n s t i t u t e 的 D r u g   R e p u r p o s e d   H u b ( 约 6 , 0 0 0 种 化 合 物 的 库 ) 中 对 其 进 行 了 测 试 。 该 模 型 选 出 了 一 种 分 子 , 该 分 子 被 认 为 具 有 很 强 的 抗 菌 活 性 , 并 且 化 学 结 构 不 同 于 任 何 现 有 的 抗 生 素 。 使 用 不 同 的 机 器 学 习 模 型 , 研 究 人 员 还 表 明 该 分 子 可 能 对 人 体 细 胞 具 有 低 毒 性 。 

受 到 《 2 0 0 1 年 : 太 空 漫 游 》 描 绘 的 虚 构 人 工 智 能 系 统 启 发 , 研 究 人 员 决 定 将 这 种 分 子 称 为 h a l i c i n , 此 前 已 对 其 进 行 了 可 能 的 糖 尿 病 药 物 研 究 。 研 究 人 员 针 对 从 患 者 身 上 分 离 并 在 实 验 室 培 养 皿 中 生 长 的 数 十 种 细 菌 菌 株 进 行 了 测 试 , 发 现 它 能 够 杀 死 许 多 对 治 疗 有 抵 抗 力 的 细 菌 , 包 括 艰 难 梭 菌 、 鲍 曼 不 动 杆 菌 和 结 核 分 枝 杆 菌 。 该 药 物 对 他 们 测 试 的 每 个 物 种 都 起 作 用 , 除 了 铜 绿 假 单 胞 菌 ( 一 种 难 以 治 疗 的 肺 病 原 体 ) 外 。 

为 了 测 试 盐 蛋 白 在 活 体 动 物 中 的 功 效 , 研 究 人 员 将 其 用 于 治 疗 感 染 鲍 曼 不 动 杆 菌 ( b a u m a n n i i ) 的 小 鼠 , 鲍 曼 不 动 杆 菌 是 一 种 细 菌 , 感 染 了 驻 扎 在 伊 拉 克 和 阿 富 汗 的 许 多 美 军 士 兵 。 他 们 使 用 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 菌 株 对 所 有 已 知 的 抗 生 素 都 有 抗 药 性 , 但 是 使 用 含 盐 蛋 白 的 药 膏 可 在 2 4 小 时 内 完 全 清 除 感 染 。 

初 步 研 究 表 明 , h a l i c i n 通 过 破 坏 细 菌 在 细 胞 膜 上 维 持 电 化 学 梯 度 的 能 力 来 杀 死 细 菌 。 除 其 他 功 能 外 , 此 梯 度 对 于 产 生 A T P ( 细 胞 用 来 存 储 能 量 的 分 子 ) 是 必 不 可 少 的 , 因 此 , 如 果 梯 度 破 裂 , 细 胞 将 死 亡 。 研 究 人 员 说 , 这 种 杀 伤 机 制 可 能 会 使 细 菌 难 以 产 生 抗 药 性 。 

“ 当 您 处 理 可 能 与 膜 成 分 相 关 的 分 子 时 , 细 胞 不 一 定 会 获 得 单 个 突 变 或 几 个 突 变 来 改 变 外 膜 的 化 学 性 质 。 类 似 的 突 变 往 往 要 复 杂 得 多 。 不 断 进 化 , ” 斯 托 克 斯 说 。 

在 这 项 研 究 中 , 研 究 人 员 发 现 , 在 3 0 天 的 治 疗 期 内 , 大 肠 杆 菌 对 h a l i c i n 没 有 产 生 任 何 抗 性 。 相 反 , 细 菌 在 1 - 3 天 内 开 始 对 抗 生 素 环 丙 沙 星 产 生 抗 药 性 , 并 且 在 3 0 天 后 , 细 菌 对 环 丙 沙 星 的 抗 药 性 是 实 验 开 始 时 的 2 0 0 倍 。 

研 究 人 员 计 划 与 制 药 公 司 或 非 营 利 组 织 合 作 , 进 一 步 研 究 h a l i c i n , 以 期 将 其 开 发 用 于 人 类 。 

优化分子

在鉴定了halicin之后,研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子,该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间,就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。

在针对五种细菌的实验室测试中,研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性,其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并筛选更多ZINC15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如,他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能,从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

在鉴定了halicin之后,研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子,该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间,就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。

在针对五种细菌的实验室测试中,研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性,其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并筛选更多ZINC15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如,他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能,从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。